隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步、替代毒理學(xué)研究的快速發(fā)展，以及化妝品動(dòng)物試驗(yàn)禁令在部分國(guó)家和地區(qū)的推廣，化妝品安全性評(píng)價(jià)發(fā)生重大變革。“下一代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（Next Generation Risk Assessment，NGRA）”將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估從關(guān)注毒性終點(diǎn)評(píng)價(jià)、依賴傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄟ^描述關(guān)鍵毒性通路擾動(dòng)特征，利用高通量篩選和預(yù)測(cè)工具，結(jié)合體外檢測(cè)方法來評(píng)估暴露的過程。NGRA應(yīng)用于化妝品原料安全性評(píng)價(jià)，可增強(qiáng)對(duì)于毒性產(chǎn)生機(jī)制和過程的理解，便于作出更加合理的風(fēng)險(xiǎn)管理決策和早期干預(yù)方案。
注重暴露量和體內(nèi)代謝過程
為尋求一種更加高效、經(jīng)濟(jì)且更科學(xué)的化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估框架，20世紀(jì)80年代，美國(guó)環(huán)境保護(hù)署（EPA）提出了NexGen項(xiàng)目。隨后，國(guó)際化妝品監(jiān)管合作組織（ICCR）開始積極探索并推動(dòng)將NGRA技術(shù)用于評(píng)估化妝品原料的安全性。2017年至2018年，ICCR陸續(xù)發(fā)布《化妝品原料安全性評(píng)價(jià)綜合策略》，系統(tǒng)介紹了NGRA的原則、框架及可使用的評(píng)價(jià)工具等。
NGRA是一套以暴露量為導(dǎo)向、以假設(shè)為驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，包含一個(gè)或多個(gè)新方法，通過分級(jí)評(píng)估的決策樹，結(jié)合被評(píng)估物質(zhì)及其相似化合物的相關(guān)數(shù)據(jù)開展安全風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)判。與傳統(tǒng)的基于“危害識(shí)別”的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系不同，NGRA更加關(guān)注暴露量以及人體內(nèi)的代謝過程；在分級(jí)評(píng)估時(shí)，更加重視與人體反應(yīng)相關(guān)性更高的生物學(xué)機(jī)制研究和體外檢測(cè)數(shù)據(jù)。由于體外檢測(cè)數(shù)據(jù)和生物機(jī)制研究往往缺乏人體系統(tǒng)性代謝信息，體外檢測(cè)結(jié)果判定陽(yáng)性的物質(zhì)，在人體內(nèi)可能快速代謝為其他物質(zhì)或迅速排出體外，不會(huì)引起人體健康危害；反之，體外檢測(cè)結(jié)果為陰性的物質(zhì)，可能在人體內(nèi)代謝為產(chǎn)生健康危害的產(chǎn)物。
因此，僅靠體外檢測(cè)的數(shù)據(jù)，雖然能幫助識(shí)別危害的潛在可能性，但由于不能提供系統(tǒng)代謝及生物學(xué)效應(yīng)信息，不足以對(duì)安全風(fēng)險(xiǎn)給出結(jié)論。NGRA通過結(jié)合更多相關(guān)的生物學(xué)機(jī)制和效應(yīng)研究的新技術(shù)方法（NAMs），在傳統(tǒng)的危害識(shí)別基礎(chǔ)上，進(jìn)一步準(zhǔn)確預(yù)測(cè)“危害”的產(chǎn)生過程、暴露途徑及暴露量，幫助提高安全性評(píng)價(jià)結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性。
NGRA原則及常用評(píng)估工具
ICCR發(fā)布的《化妝品原料安全性評(píng)價(jià)綜合策略》提出了化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的9大原則，分為4個(gè)主要原則、3個(gè)實(shí)施原則和2個(gè)文件編制原則。4個(gè)主要原則分別為總體目標(biāo)是人體安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、評(píng)估應(yīng)以暴露為導(dǎo)向、評(píng)估以假設(shè)為驅(qū)動(dòng)、評(píng)估旨在防止危害；3個(gè)實(shí)施原則分別為使用分層迭代的方法、對(duì)現(xiàn)有信息進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估、使用可靠且相關(guān)的方法和策略。
NGRA強(qiáng)調(diào)，評(píng)估應(yīng)側(cè)重暴露和假設(shè)。傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是通過危害識(shí)別及對(duì)外部暴露量（應(yīng)用劑量）的估計(jì)，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，NGRA則注重外部和內(nèi)部（系統(tǒng)性）暴露量的精細(xì)評(píng)估。傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用經(jīng)典的毒理學(xué)測(cè)試方法，獲得“未觀察到有害作用的劑量”（NOAEL值），以此外推到人并達(dá)到危害識(shí)別的目的；NGRA評(píng)估更加注重化學(xué)暴露引起的生物學(xué)效應(yīng)，在選擇毒理學(xué)測(cè)試方法時(shí)，需要以“防止危害”為前提。NGRA評(píng)估時(shí)，要合理利用現(xiàn)有信息，以確定評(píng)估的范圍和方向。同時(shí)，NGRA評(píng)估要求具有“獨(dú)立透明”的評(píng)估邏輯，理想情況下，評(píng)估邏輯應(yīng)當(dāng)不依賴于評(píng)估員的經(jīng)驗(yàn)，還應(yīng)描述不確定性的來源并盡量量化不確定性。
NGRA主要采用NAMs開展評(píng)估。NAMs通常為生物學(xué)效應(yīng)關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的高通量體外方法。ICCR介紹了在化妝品原料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中可能涉及的14類新技術(shù)方法，涵蓋系統(tǒng)生物學(xué)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、計(jì)算毒理學(xué)等多個(gè)研究領(lǐng)域，并逐一介紹了這些方法的原理、優(yōu)勢(shì)和局限性。
NAMs涵蓋的范圍非常廣泛，包括體外檢測(cè)、生物學(xué)機(jī)制研究、基于化學(xué)結(jié)構(gòu)的量效分析等，檢測(cè)對(duì)象可以選擇人源性細(xì)胞、基因以及體外培養(yǎng)組織等生物相關(guān)性更高的對(duì)象。由于部分生物學(xué)機(jī)制研究或分子水平的檢測(cè)方法存在難以區(qū)分“生物學(xué)效應(yīng)”和“毒性危害”的局限性，所以在NGRA評(píng)估的早期階段，應(yīng)引入更多基于化學(xué)結(jié)構(gòu)開展的交叉參照、計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)代謝產(chǎn)物、計(jì)算機(jī)模擬/定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系等計(jì)算毒理學(xué)工具，以實(shí)現(xiàn)高通量篩選，同時(shí)為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決策提供更多、更豐富的生物學(xué)毒理學(xué)相關(guān)信息。
對(duì)植物特色原料適用性仍待研究
2021年以來，為貫徹落實(shí)《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》，《化妝品新原料注冊(cè)備案資料管理規(guī)定》《化妝品安全評(píng)估技術(shù)導(dǎo)則（2021年版）》《已使用化妝品原料目錄（2021年版）》等化妝品原料相關(guān)法規(guī)文件陸續(xù)發(fā)布，對(duì)我國(guó)化妝品及原料安全評(píng)價(jià)提出了新要求。雖然我國(guó)化妝品安全評(píng)價(jià)體系正在逐步完善，但對(duì)于新方法、新工具及新理念在我國(guó)化妝品原料安全性評(píng)價(jià)中的實(shí)際應(yīng)用及與監(jiān)管需求的適配性仍需加強(qiáng)。
NGRA為提高我國(guó)化妝品技術(shù)支撐能力提供了研究思路，但任何一種毒理學(xué)檢測(cè)方法都存在適用性和局限性，NGRA也不例外。目前，從國(guó)際研究進(jìn)展看，計(jì)算毒理學(xué)和替代毒理學(xué)方法更多應(yīng)用于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的單一原料，而對(duì)于混合物、新興生物技術(shù)來源原料以及我國(guó)化妝品原料中的傳統(tǒng)植物特色原料是否適用，需要進(jìn)行更多研究和探討。第一，計(jì)算機(jī)擬構(gòu)和預(yù)測(cè)工具需要明確的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而植物原料、部分混合原料等組成復(fù)雜，很難檢測(cè)各組分的含量。第二，雖然很多原料在化妝品中的使用量較低，但可能具有一定生物學(xué)效應(yīng)。這些生物學(xué)效應(yīng)有些可用NAMs進(jìn)行檢測(cè)，但可能因無法界定“生物學(xué)效應(yīng)”與“毒性效應(yīng)”之間的區(qū)別，不能通過暴露豁免的方式排除安全，如具有一定功效宣稱的植物原料、生物技術(shù)來源的原料等。第三，NGRA中可選擇的NAMs范圍非常廣泛，可能包含尚處于科學(xué)研究階段的新方法，方法關(guān)聯(lián)性和適用性可能因原料不同而有很大不同，對(duì)評(píng)估人員和審評(píng)人員均提出了挑戰(zhàn)。
建議我國(guó)持續(xù)關(guān)注NGRA的研究進(jìn)展，加強(qiáng)相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際合作和技術(shù)交流，鼓勵(lì)行業(yè)開展NGRA評(píng)估的探索性研究，促進(jìn)我國(guó)化妝品安全評(píng)價(jià)體系水平的逐步提升，更好地服務(wù)于化妝品安全監(jiān)管。
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